AI造出了一把自然界从未存在的基因剪刀。
而且,比几十亿年进化打磨出来的那把还好使。
7月16日,Nature刊出消息:科学家用AI造出了自然界里从来没有过的CRISPR酶,切基因比「天然版本」更利索。论文同日发表在Science。
带队的人,是2020年因为CRISPR拿下诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna。
她曾对Nature这样说:蛋白能改。一旦你动手就会发现,改完它基本上就不工作了。
这个问题卡了人类十几年。
然后AI来了,把蛋白序列改掉三成,酶仍旧能活着。
这还只是其中一条线。
另一条线上,创业公司Profluent绕过TnpB,直接生成了全新的Cas9。
结果同样明显:该剪的地方剪得更利落,不该剪的地方几乎不碰,脱靶编辑率比最主流的SpCas9低了约95%。
几十亿年进化交出的工具,正在被AI在设计空间里重写。
Jennifer Doudna,加州大学伯克利分校生物化学家,2020年诺贝尔化学奖得主,创新基因组研究所创始人。(图源:Jussi Puikkonen/KNAW)
改了30%还能用,这件事有多反常识
CRISPR不是人类发明的。
Cas9也好,Cas12也好,全是从细菌身上搬下来的现成「零件」。
细菌拿它们抵抗病毒入侵,人类看上了这套机制,把它挪进实验室,配一段导向RNA,就成了能在30亿个碱基里精准找到一个位置下刀的「分子剪刀」。
诺奖发给Doudna和Charpentier,更多奖励的是「发现」,而不是「设计」。
但问题也出在这儿。借来的「零件」,尺寸和脾气都不是按人类需求定制的。想要更小的、更准的、免疫反应更低的、能识别更多靶点的,只能靠人手一点点改。
可这东西改不动。
大多数Cas9蛋白超过1000个氨基酸长,理论上的序列空间是20的1000次方:这个数字比可观测宇宙里的原子总数还大出许多个量级。
在这么大的空间里,能用的方案稀疏得可怜,人类可以探索的范围小得可怜。
所以过去几年,同类的AI辅助工作已经有人做过,但改动幅度普遍只敢在1%到2%。
多改一点,就废了。
AI下手的两步棋
Doudna团队这次挑的靶子不是Cas9,是一类叫TnpB的微型核酸酶。
它们个头更小,而且在进化上,是Cas12的老祖宗。
团队想知道的是:这条序列到底能被改到什么程度,还保得住编辑基因的能力。
第一步,交给了一个AI模型。
研究者把某种TnpB的目标结构,也就是这个蛋白折叠完成后该长什么样喂给模型,然后反过来问它:
氨基酸序列要怎么改,才能让蛋白照样折叠成这个形状。
模型吐出了数千种改法。
但这一步只解决了「长得像」。蛋白折对了形状,不代表它是活的。
于是有了第二步:再训练一个模型,把过去实验室里积累的海量实验数据全部喂给它,让它分析出蛋白各个部件之间那些精细的相互关系。
具体来说,就是哪些片段是碰不得的死穴,动一下功能就没了。
Doudna团队的TnpB设计流程。左下为系统发育树,蓝色是自然界现有的TnpB,红色一簇是AI生成的序列,两者几乎不重叠。右下为技术路线:AF2结构加进化约束掩码,喂给ESM-IF1模型生成新序列。(图源:Science 2026,DOI: 10.1126/science.aed6123)
两个模型组合起来,便筛出了一小批合成核酸酶。
拿去做标准测试,结果在细菌里能编辑,在植物里能编辑,在人类细胞里也能编辑。
其中一部分插入或删除目标片段的效率,比自然界现存的版本还高。
Doudna提到这个结果时说:相当令人兴奋。
403个突变,这把剪刀在自然界没有亲戚
第一组数字前面已经提到过:合成版本大约30%的序列与天然版本不同,此前同类AI工作的改动幅度是1%到2%。
第二组数字,来自蛋白设计公司Profluent,他们走的是另一条路:不改TnpB,直接生成全新的Cas9。
他们系统挖掘了26TB的基因组和宏基因组数据,攒出510万个CRISPR-Cas蛋白的数据库,再用蛋白语言模型往外生成,生成序列的多样性达到自然界已知水平的4.8倍。
AI生成序列(浅色)相对天然CRISPR蛋白(深色)的多样性扩张,按蛋白簇数量统计。热图显示各蛋白家族在不同CRISPR-Cas系统中的分布。(图源:Profluent)
从里面挑出48条送进人类细胞做功能验证,最好的那一条被命名为OpenCRISPR-1,并且将其开源。
它的成绩单是这样的:
靶向编辑效率55.7%,SpCas9是48.3%。
脱靶编辑率0.32%,SpCas9是6.1%。
后面这一项,降幅约为95%。
而这条序列距离SpCas9有403个突变,距离数据库里任何一个天然CRISPR蛋白也有182个突变。
这是照着「剪刀」这个概念,重新造了一把地球上没有的。
多个AI生成核酸酶(绿色,其中深绿为OpenCRISPR-1)在靶活性与SpCas9(蓝色)相当或更高,脱靶活性则显著更低。(图源:Profluent)
OpenCRISPR-1这组数据出自公司自己公布的研究结果,独立复现还需要更多时间。
Doudna那条线的实验则经过了Science的同行评审。
从「发现自然」到「创造自然」
把这两条线放在一起看,才能看清真正变化的是什么。
AlphaFold解决的是「这段序列长什么样」:预测,看懂。
蛋白语言模型往前推进了一步:什么样的序列才是活的,其中的规律是什么。
现在轮到第三级:造一段自然界从没写过的序列,并且让它在活细胞里干活。
苏黎世大学分子生物学家Soeren Lienkamp认为,CRISPR让所有人都能随心所欲地编辑DNA,而基于AI的蛋白设计,正在让所有人都能在蛋白空间里创造全新的性质。
熟悉大模型的人到这儿会有点似曾相识:这套路子,和文本模型学语言几乎是一回事。
喂足够多的序列,学出内部的语法,然后开始生成语料库里没有的句子。
对照之下,过去那条路有多靠运气就很清楚了。
胰岛素是从狗身上发现的,Cas9是在一家酸奶厂的细菌里找到的,肉毒毒素来自一起食物中毒事件。
这些工具没有一个是设计出来的,几乎全是靠撞运气。现在多了一条路:从想要的功能出发,反过来把分子设计出来。
一个Cas9蛋白通常超过1000个氨基酸,可能的序列组合是20的1000次方,远超可观测宇宙的原子总数。
进化在里面摸索了几十亿年,模型跑一遍只要几个小时。
这才是这件事真正有冲击力的地方。
只不过写代码的AI,写出来的东西跑在电脑里,写坏了删掉重来。写蛋白的AI,写出来的东西跑在活细胞里。它改掉的是一段真实的遗传信息,不是一次可以回滚的运行结果。
这才是它更让人紧张和兴奋的地方。
能攻克癌症或者延缓衰老吗?
还不能这样说。
文中提到的这些成果目前都止步于细胞实验,这些验证目前都仍处于实验室阶段。
往后还有动物实验、临床试验、药物审批,每一关都能卡上好几年。
是不是AI碾压了进化?
更恰当的说法是:AI生成的部分蛋白,在特定实验指标上超过了特定的天然版本。
这也不是AI蛋白设计的第一枪。
AlphaFold、RoseTTAFold、蛋白语言模型一路发展到今天已经五六年,OpenCRISPR-1的预印本2024年4月就挂上了bioRxiv。
它的一个重要意义在于,AI设计的蛋白进入了更复杂的生命系统,并且把基因编辑这件事完整跑通了。
斯坦福大学的Le Cong参与开发过最早一批用于基因治疗的CRISPR工具,他和Doudna的判断一致:用天然核酸酶做的基础研究不能停。
AI模型能跑这么快,靠的正是过去几十年实验室一点点堆出来的数据。数据断供,模型也就到头了。
Doudna说,这项工作展示的是AI和生物学的未来形态:我们需要AI工具帮我们跑得更快,但要把这类模型的价值榨到最大,仍然需要真正懂分子机制的人。
参考资料:
https://x.com/Nature/status/2078829713942822983
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02217-w
https://www.nature.com/articles/d41586-025-02135-3
https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine
https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new
本文来自微信公众号“新智元”,作者:ASI启示录
