Искусственный интеллект создал генетические ножницы, которых не существовало в природе.
И они работают лучше, чем инструмент, отточенный миллиардами лет эволюции.
16 июля журнал Nature опубликовал новость: ученые с помощью ИИ создали CRISPR-ферменты, не существующие в природе, которые разрезают гены «чище», чем «натуральные версии». Статья была опубликована в тот же день в Science.
Руководила работой Дженнифер Даудна, получившая в 2020 году Нобелевскую премию по химии за CRISPR.
Она как-то сказала Nature: «Белки можно модифицировать. Но когда начинаешь это делать, понимаешь, что после изменений они, как правило, перестают работать».
Эта проблема не давалась ученым более десяти лет.
Затем появился ИИ, который изменил белковую последовательность на 30%, и фермент остался функциональным.
И это лишь одно направление работы.
Параллельно стартап Profluent, минуя TnpB, напрямую сгенерировал совершенно новый Cas9.
Результат был столь же впечатляющим: разрезание в нужных местах стало эффективнее, а нецелевые участки почти не затрагивались — уровень нецелевого редактирования снизился примерно на 95% по сравнению с наиболее распространенным SpCas9.
Инструмент, созданный за миллиарды лет эволюции, переписывается ИИ в пространстве дизайна.
Дженнифер Даудна, биохимик из Калифорнийского университета в Беркли, лауреат Нобелевской премии по химии 2020 года, основатель Института инновационной геномики. (Источник: Jussi Puikkonen/KNAW)
Насколько противоречит интуиции то, что после 30% изменений белок все еще работает?
CRISPR не был изобретен человеком.
Cas9, Cas12 — все это готовые «компоненты», позаимствованные у бактерий.
Бактерии используют их для защиты от вирусных атак. Люди заметили этот механизм, перенесли его в лабораторию, добавили направляющую РНК — и получили «молекулярные ножницы», способные точно находить и разрезать нужный участок среди 3 миллиардов пар оснований.
Нобелевская премия, присужденная Даудне и Шарпантье, больше награждала «открытие», а не «проектирование».
Но проблема как раз в этом. Позаимствованные «компоненты» не подстроены под нужды человека — ни по размеру, ни по свойствам. Чтобы получить более компактные, точные, с меньшим иммунным ответом или способные распознавать больше мишеней, приходилось вручную, шаг за шагом, их модифицировать.
Но изменить их практически невозможно.
Большинство белков Cas9 состоят из более чем 1000 аминокислот. Теоретическое пространство последовательностей — 20 в 1000-й степени: это число на много порядков превышает общее количество атомов в наблюдаемой Вселенной.
В таком огромном пространстве функциональные варианты чрезвычайно редки, а область, которую может исследовать человек, ничтожно мала.
Поэтому за последние годы уже были аналогичные работы с помощью ИИ, но степень изменений обычно не превышала 1–2%.
Стоило изменить чуть больше — и белок терял функцию.
Два хода ИИ
Команда Даудны на этот раз выбрала мишенью не Cas9, а класс миниатюрных нуклеаз под названием TnpB.
Они меньше по размеру и, с эволюционной точки зрения, являются предками Cas12.
Команда хотела узнать: насколько можно изменить эту последовательность, чтобы она сохранила способность редактировать гены.
Первый шаг доверили модели ИИ.
Исследователи загрузили в модель целевую структуру одного из TnpB — то, как этот белок должен выглядеть после сворачивания, а затем спросили у модели:
Как нужно изменить аминокислотную последовательность, чтобы белок по-прежнему сворачивался в эту форму.
Модель выдала тысячи вариантов изменений.
Но этот шаг решал только проблему «внешнего сходства». Правильно свернутый белок не означает, что он активен.
Отсюда второй шаг: обучить еще одну модель, скормив ей все огромное количество экспериментальных данных, накопленных за годы лабораторной работы, чтобы она проанализировала тонкие взаимосвязи между различными частями белка.
Конкретнее: какие участки являются критически важными и не подлежат изменению, иначе функция теряется.
Процесс проектирования TnpB командой Даудны. Внизу слева — филогенетическое дерево: синим цветом обозначены природные TnpB, красным кластером — последовательности, сгенерированные ИИ; они почти не перекрываются. Внизу справа — техническая схема: структура AF2 плюс эволюционные маски ограничений подаются в модель ESM-IF1 для генерации новых последовательностей. (Источник: Science 2026, DOI: 10.1126/science.aed6123)
Комбинация двух моделей позволила отобрать небольшую партию синтетических нуклеаз.
Стандартные тесты показали, что они способны редактировать в бактериях, в растениях и в человеческих клетках.
Эффективность вставки или удаления целевых фрагментов у некоторых из них оказалась выше, чем у существующих природных версий.
Даудна, говоря об этом результате, отметила: «Это довольно захватывающе».
403 мутации: у этих ножниц нет родственников в природе
Первая цифра уже упоминалась: синтетические версии отличаются от природных примерно на 30% последовательности, тогда как в предыдущих аналогичных работах с ИИ изменения составляли 1–2%.
Вторая цифра — от компании по дизайну белков Profluent, которая пошла другим путем: не модифицируя TnpB, они напрямую сгенерировали совершенно новый Cas9.
Они систематически проанализировали 26 ТБ данных геномов и метагеномов, создав базу данных из 5,1 миллиона белков CRISPR-Cas, а затем с помощью языковой модели белков сгенерировали последовательности, разнообразие которых в 4,8 раза превысило уровень, известный в природе.
Расширение разнообразия последовательностей, сгенерированных ИИ (светлый цвет), по сравнению с природными белками CRISPR (темный цвет), по статистике количества белковых кластеров. Тепловая карта показывает распределение белковых семейств в различных системах CRISPR-Cas. (Источник: Profluent)
Из них отобрали 48 последовательностей для функциональной проверки в человеческих клетках. Лучшую из них назвали OpenCRISPR-1 и сделали открытой.
Ее результаты таковы:
Эффективность целевого редактирования: 55,7% (у SpCas9 — 48,3%).
Уровень нецелевого редактирования: 0,32% (у SpCas9 — 6,1%).
Последний показатель снизился примерно на 95%.
При этом эта последовательность отличается от SpCas9 на 403 мутации, а от любого природного белка CRISPR в базе данных — как минимум на 182 мутации.
Это значит, что по концепции «ножниц» создали инструмент, которого не существует на Земле.
Несколько нуклеаз, сгенерированных ИИ (зеленый цвет, темно-зеленый — OpenCRISPR-1), демонстрируют активность на мишени, сравнимую или более высокую, чем SpCas9 (синий цвет), при значительно более низкой активности вне мишени. (Источник: Profluent)
Данные по OpenCRISPR-1 взяты из результатов исследований, опубликованных самой компанией, и для независимого подтверждения потребуется время.
Эксперименты линии Даудны прошли рецензирование в Science.
От «открытия природы» к «созданию природы»
Только рассматривая эти два направления вместе, можно понять, что именно меняется.
AlphaFold решает вопрос «как выглядит эта последовательность»: предсказание, понимание.
Языковые модели белков продвинулись на шаг дальше: какие последовательности являются функциональными и каковы закономерности.
Теперь наступает третий уровень: создать последовательность, которой никогда не было в природе, и заставить ее работать в живой клетке.
Молекулярный биолог из Цюрихского университета Серен Линкамп считает, что CRISPR позволил всем желающим редактировать ДНК по своему усмотрению, а дизайн белков на основе ИИ теперь позволяет каждому создавать совершенно новые свойства в белковом пространстве.
Люди, знакомые с большими языковыми моделями, могут почувствовать здесь что-то знакомое: этот подход практически идентичен обучению языковых моделей.
Скормить достаточно последовательностей, выучить внутреннюю грамматику и начать генерировать предложения, которых нет в корпусе.
По сравнению с этим становится понятно, насколько прежний путь зависел от удачи.
Инсулин был обнаружен у собак, Cas9 — у бактерий на йогуртовом заводе, ботулотоксин — в результате пищевого отравления.
Ни один из этих инструментов не был спроектирован — все они были найдены практически случайно. Теперь появился новый путь: исходя из желаемой функции, проектировать молекулу.
Белок Cas9 обычно состоит из более чем 1000 аминокислот, возможных комбинаций последовательностей — 20 в 1000-й степени, что намного превышает общее количество атомов в наблюдаемой Вселенной.
Эволюция исследовала это пространство миллиарды лет, а модели справляются за несколько часов.
Именно в этом заключается по-настоящему впечатляющая сторона дела.
Только ИИ, пишущий код, создает продукты, работающие в компьютере; если что-то пошло не так — можно удалить и начать заново. ИИ, проектирующий белки, создает продукты, которые работают в живых клетках. Он изменяет реальную генетическую информацию, а не результат выполнения, который можно откатить.
Именно это делает его одновременно более пугающим и более захватывающим.
Поможет ли это победить рак или замедлить старение?
Пока об этом говорить рано.
Упомянутые в статье достижения пока ограничиваются клеточными экспериментами; все эти проверки по-прежнему находятся на лабораторной стадии.
Впереди — эксперименты на животных, клинические испытания, одобрение регуляторов — на каждом этапе могут уйти годы.
Означает ли это, что ИИ превзошел эволюцию?
Более корректно будет сказать: некоторые белки, сгенерированные ИИ, по определенным экспериментальным показателям превзошли определенные природные версии.
И это не первый прорыв в дизайне белков с помощью ИИ.
AlphaFold, RoseTTAFold, языковые модели белков развиваются уже пять-шесть лет, а препринт по OpenCRISPR-1 был размещен на bioRxiv еще в апреле 2024 года.
Его важное значение в том, что белки, спроектированные ИИ, вошли в более сложные живые системы и успешно прошли полный цикл генного редактирования.
Ле Конг из Стэнфордского университета, участвовавший в разработке первых инструментов CRISPR для генной терапии, согласен с оценкой Даудны: фундаментальные исследования с использованием природных нуклеаз нельзя прекращать.
Модели ИИ работают так быстро именно благодаря данным, кропотливо накопленным в лабораториях за последние десятилетия. Если поток данных прекратится, модели достигнут своего предела.
Даудна говорит, что эта работа демонстрирует будущую форму взаимодействия ИИ и биологии: «Нам нужны инструменты ИИ, чтобы двигаться быстрее, но чтобы максимально раскрыть ценность таких моделей, по-прежнему необходимы люди, по-настоящему понимающие молекулярные механизмы».
Ссылки:
https://x.com/Nature/status/2078829713942822983
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02217-w
https://www.nature.com/articles/d41586-025-02135-3
https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine
https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new
Эта статья взята с официального аккаунта WeChat «新智元» (New Zhiyuan), автор: ASI启示录
