AI menciptakan sebuah gunting gen yang belum pernah ada di alam.
Bahkan, lebih baik dari yang sudah dihaluskan evolusi selama miliaran tahun.
16 Juli, Nature menerbitkan berita: Ilmuwan menggunakan AI untuk menciptakan enzim CRISPR yang belum pernah ada di alam, memotong gen lebih tajam daripada "versi alami". Makalah ini diterbitkan di Science pada hari yang sama.
Dipimpin oleh Jennifer Doudna, pemenang Hadiah Nobel Kimia 2020 untuk CRISPR.
Dia pernah berkata kepada Nature: Protein bisa diubah. Begitu Anda mulai mengutak-atiknya, pada dasarnya ia berhenti bekerja.
Masalah ini menghambat umat manusia selama lebih dari satu dekade.
Kemudian AI datang, mengubah 30% urutan protein, dan enzimnya tetap berfungsi.
Ini baru satu jalur.
Di jalur lain, perusahaan rintisan Profluent melewati TnpB, langsung menghasilkan Cas9 yang sama sekali baru.
Hasilnya sama jelasnya: Tempat yang seharusnya dipotong dipotong lebih bersih, tempat yang tidak seharusnya dipotong hampir tidak tersentuh, tingkat pengeditan di luar target (off-target) turun sekitar 95% dibandingkan SpCas9 yang paling umum.
Alat yang diserahkan evolusi miliaran tahun, sedang ditulis ulang oleh AI dalam ruang desain.
Jennifer Doudna, Ahli Biokimia UC Berkeley, Pemenang Nobel Kimia 2020, Pendiri Innovative Genomics Institute. (Sumber: Jussi Puikkonen/KNAW)
Diubah 30% Masih Bisa Dipakai, Seberapa Tidak Lazim Hal Ini
CRISPR bukan penemuan manusia.
Cas9 maupun Cas12, semuanya adalah "bagian" siap pakai yang dipinjam dari bakteri.
Bakteri menggunakannya untuk melawan invasi virus, manusia tertarik dengan mekanisme ini, memindahkannya ke lab, menambahkan seuntai RNA pemandu, jadilah "gunting molekuler" yang bisa menemukan satu lokasi spesifik dari 3 miliar basa untuk memotong.
Hadiah Nobel untuk Doudna dan Charpentier, lebih banyak menghargai "penemuan", bukan "desain".
Tapi masalahnya juga ada di sini. "Bagian" yang dipinjam, ukuran dan karakternya tidak disesuaikan dengan kebutuhan manusia. Yang dibutuhkan lebih kecil, lebih akurat, respons imun lebih rendah, bisa mengenali lebih banyak target, hanya bisa diubah sedikit-sedikit secara manual.
Tapi ini sulit diubah.
Kebanyakan protein Cas9 panjangnya lebih dari 1000 asam amino, ruang urutan teoretisnya adalah 20 pangkat 1000: angka ini jauh lebih besar beberapa orde magnitudo daripada jumlah total atom di alam semesta yang teramati.
Dalam ruang sebesar ini, solusi yang bisa dipakai sangat jarang, jangkauan yang bisa dieksplorasi manusia sangat kecil.
Jadi dalam beberapa tahun terakhir, sudah ada pekerjaan sejenis yang dibantu AI, tetapi perubahan umumnya hanya berani 1% sampai 2%.
Diubah sedikit lagi, rusak.
Dua Langkah yang Dijalankan AI
Sasaran tim Doudna kali ini bukan Cas9, melainkan kelas enzim nuklease miniatur bernama TnpB.
Mereka lebih kecil, dan secara evolusi, adalah nenek moyang Cas12.
Tim ingin tahu: Seberapa jauh urutan ini bisa diubah, sementara tetap mempertahankan kemampuan mengedit gen.
Langkah pertama, diserahkan pada model AI.
Peneliti memberikan struktur target TnpB tertentu, yaitu bentuk akhir protein setelah terlipat yang seharusnya, kepada model, lalu bertanya secara terbalik:
Bagaimana urutan asam amino harus diubah agar protein tetap terlipat menjadi bentuk ini.
Model mengeluarkan ribuan cara modifikasi.
Tapi langkah ini hanya menyelesaikan "mirip bentuknya". Protein terlipat dengan benar, tidak berarti ia hidup/aktif.
Kemudian ada langkah kedua: Latih model lain lagi, berikan semua data eksperimen yang terkumpul dari lab selama ini, biarkan ia menganalisis hubungan-hubungan halus antar bagian-bagian protein.
Secara spesifik, fragmen mana yang merupakan titik vital yang tak tersentuh, disentuh sedikit saja fungsinya hilang.
Alur desain TnpB tim Doudna. Kiri bawah adalah pohon filogenetik, biru adalah TnpB alami yang ada, gugusan merah adalah urutan yang dihasilkan AI, keduanya hampir tidak tumpang tindih. Kanan bawah adalah rute teknis: Struktur AF2 ditambah masker kendala evolusi, diumpankan ke model ESM-IF1 untuk menghasilkan urutan baru. (Sumber: Science 2026, DOI: 10.1126/science.aed6123)
Dua model digabungkan, kemudian menyaring segelintir nuklease sintetik.
Dibawa untuk uji standar, hasilnya bisa mengedit di bakteri, bisa mengedit di tanaman, bisa mengedit di sel manusia.
Efisiensi sebagian darinya dalam memasukkan atau menghapus fragmen target, lebih tinggi daripada versi yang ada di alam.
Doudna menyebut hasil ini: Cukup menarik.
403 Mutasi, Gunting Ini Tidak Punya Saudara di Alam
Angka pertama sudah disebutkan sebelumnya: Sekitar 30% urutan versi sintetik berbeda dengan versi alami, perubahan pekerjaan AI sejenis sebelumnya adalah 1% sampai 2%.
Angka kedua, berasal dari perusahaan desain protein Profluent, mereka mengambil jalur lain: Tidak mengubah TnpB, langsung menghasilkan Cas9 baru.
Mereka secara sistematis menggali 26TB data genom dan metagenom, mengumpulkan database 5,1 juta protein CRISPR-Cas, lalu menggunakan model bahasa protein untuk menghasilkan, keragaman urutan yang dihasilkan mencapai 4,8 kali lipat tingkat yang diketahui di alam.
Perluasan keragaman urutan hasil AI (warna terang) relatif terhadap protein CRISPR alami (warna gelap), dihitung berdasarkan jumlah kluster protein. Peta panas menunjukkan distribusi keluarga protein di berbagai sistem CRISPR-Cas. (Sumber: Profluent)
Dari sana dipilih 48 urutan untuk diuji fungsinya di sel manusia, yang terbaik dinamai OpenCRISPR-1, dan dibuat sumber terbuka (open source).
Rapor nilainya seperti ini:
Efisiensi pengeditan tertarget 55.7%, SpCas9 adalah 48.3%.
Tingkat pengeditan di luar target 0.32%, SpCas9 adalah 6.1%.
Butir yang terakhir ini, penurunannya sekitar 95%.
Dan urutan ini memiliki 403 mutasi dari SpCas9, juga memiliki 182 mutasi dari protein CRISPR alami mana pun di database.
Ini menciptakan kembali, berdasarkan konsep "gunting", sesuatu yang tidak ada di Bumi.
Beberapa nuklease hasil AI (hijau, dengan hijau tua adalah OpenCRISPR-1) aktivitas on-target setara atau lebih tinggi dari SpCas9 (biru), aktivitas off-target jauh lebih rendah. (Sumber: Profluent)
Data OpenCRISPR-1 ini berasal dari hasil studi yang dirilis sendiri oleh perusahaan, replikasi independen masih membutuhkan waktu lebih lama.
Eksperimen jalur Doudna telah melalui tinjauan sejawat (peer review) Science.
Dari "Menemukan Alam" ke "Menciptakan Alam"
Melihat kedua jalur ini bersama-sama, baru bisa melihat apa yang benar-benar berubah.
AlphaFold menyelesaikan "urutan ini akan berbentuk seperti apa": Prediksi, memahami.
Model bahasa protein melangkah lebih jauh: Urutan seperti apa yang hidup/hidup, apa pola di dalamnya.
Sekarang giliran tingkat ketiga: Ciptakan urutan yang belum pernah ditulis alam, dan buat ia bekerja di sel hidup.
Soeren Lienkamp, ahli biologi molekuler Universitas Zurich, berpendapat CRISPR memungkinkan semua orang mengedit DNA sesuka hati, sementara desain protein berbasis AI, sedang memungkinkan semua orang menciptakan sifat-sifat baru dalam ruang protein.
Yang familiar dengan model besar (large model) akan merasa agak familiar di sini: Pola ini hampir sama dengan model teks belajar bahasa.
Berikan urutan yang cukup banyak, pelajari tata bahasanya, lalu mulai menghasilkan kalimat yang tidak ada dalam korpus.
Sebagai perbandingan, menjadi jelas betapa bergantungnya pada keberuntungan jalan sebelumnya.
Insulin ditemukan dari anjing, Cas9 ditemukan pada bakteri di pabrik yogurt, toksin botulinum dari sebuah kasus keracunan makanan.
Tidak satu pun alat ini yang dirancang, hampir semuanya mengandalkan keberuntungan. Sekarang ada jalan lain: Mulai dari fungsi yang diinginkan, secara terbalik mendesain molekulnya.
Satu protein Cas9 biasanya lebih dari 1000 asam amino, kemungkinan kombinasi urutannya adalah 20 pangkat 1000, jauh melampaui jumlah atom di alam semesta yang teramati.
Evolusi meraba-raba di dalamnya selama miliaran tahun, model menjalankannya hanya butuh beberapa jam.
Inilah yang benar-benar berdampak dari hal ini.
Hanya saja AI yang menulis kode, tulisannya berjalan di komputer, jika rusak dihapus dan dibuat ulang. AI yang menulis protein, tulisannya berjalan di sel hidup. Ia mengubah informasi genetik nyata, bukan hasil eksekusi yang bisa di-rollback.
Inilah yang membuatnya lebih menegangkan dan menarik.
Bisakah Mengatasi Kanker atau Memperlambat Penuaan?
Belum bisa dikatakan demikian.
Pencapaian yang disebutkan dalam artikel ini saat ini masih berhenti pada eksperimen sel, verifikasi ini masih dalam tahap laboratorium.
Selanjutnya masih ada uji hewan, uji klinis, persetujuan obat, setiap tahap bisa menghambat selama bertahun-tahun.
Apakah AI mengalahkan evolusi?
Ungkapan yang lebih tepat adalah: Sebagian protein yang dihasilkan AI, pada indikator eksperimen tertentu melampaui versi alami tertentu.
Ini juga bukan tembakan pertama desain protein AI.
AlphaFold, RoseTTAFold, model bahasa protein berkembang hingga hari ini sudah lima enam tahun, pracetak OpenCRISPR-1 sudah diunggah ke bioRxiv pada April 2024.
Salah satu signifikansinya adalah, protein yang dirancang AI memasuki sistem kehidupan yang lebih kompleks, dan berhasil menjalankan proses pengeditan gen secara utuh.
Le Cong dari Universitas Stanford pernah ikut mengembangkan alat CRISPR generasi awal untuk terapi gen, penilaiannya sejalan dengan Doudna: Penelitian dasar menggunakan nuklease alami tidak boleh berhenti.
Model AI bisa berjalan secepat ini, mengandalkan data yang dikumpulkan sedikit demi sedikit di laboratorium selama beberapa dekade terakhir. Jika pasokan data terputus, model juga sampai di ujungnya.
Doudna berkata, pekerjaan ini menunjukkan wujud masa depan AI dan biologi: Kita butuh alat AI untuk membantu kita berlari lebih cepat, tetapi untuk memeras nilai maksimal dari model semacam ini, tetap dibutuhkan orang yang benar-benar memahami mekanisme molekuler.
Referensi:
https://x.com/Nature/status/2078829713942822983
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02217-w
https://www.nature.com/articles/d41586-025-02135-3
https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine
https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new
Artikel ini berasal dari akun WeChat "新智元", penulis: ASI启示录
