L'IA a conçu des ciseaux génétiques qui n'ont jamais existé dans la nature.
Et ils fonctionnent mieux que ceux affinés par des milliards d'années d'évolution.
Le 16 juillet, Nature a publié une nouvelle : des scientifiques ont utilisé l'IA pour créer des enzymes CRISPR qui n'existent pas dans la nature, coupant les gènes avec plus de précision que les « versions naturelles ». L'article a été publié le même jour dans Science.
La personne à la tête de cette recherche est Jennifer Doudna, lauréate du prix Nobel de chimie 2020 pour ses travaux sur CRISPR.
Elle a déclaré un jour à Nature : on peut modifier une protéine. Mais dès qu'on s'y essaie, on se rend compte qu'elle cesse quasiment de fonctionner.
Ce problème a bloqué les chercheurs pendant plus d'une décennie.
Puis l'IA est arrivée, modifiant jusqu'à 30% de la séquence protéique, tout en laissant l'enzyme fonctionnelle.
Et ce n'est qu'une des deux voies explorées.
Sur l'autre front, la startup Profluent a contourné TnpB pour générer directement un tout nouveau Cas9.
Le résultat est tout aussi net : il coupe plus efficacement aux bons endroits, touche à peine les mauvais, avec un taux d'édition hors cible environ 95% plus bas que celui du SpCas9, le plus couramment utilisé.
L'outil livré par des milliards d'années d'évolution est en train d'être réécrit par l'IA dans l'espace de conception.
Jennifer Doudna, biochimiste à l'Université de Californie à Berkeley, lauréate du prix Nobel de chimie 2020 et fondatrice de l'Institut des génomes innovants. (Crédit : Jussi Puikkonen/KNAW)
Modifiée à 30% et encore fonctionnelle, à quel point cela défie-t-il l'intuition ?
CRISPR n'a pas été inventé par l'homme.
Que ce soit Cas9 ou Cas12, ce sont tous des « pièces » prêtes à l'emploi empruntées aux bactéries.
Les bactéries les utilisent pour résister aux invasions virales. Les humains, séduits par ce mécanisme, l'ont transplanté en laboratoire, y ont ajouté un ARN guide, et en ont fait des « ciseaux moléculaires » capables de couper avec précision à un endroit spécifique parmi 3 milliards de paires de bases.
Le prix Nobel décerné à Doudna et Charpentier récompense davantage la « découverte » que la « conception ».
Mais le problème réside justement là. Les « pièces » empruntées ne sont ni dimensionnées ni calibrées selon les besoins humains. Pour obtenir des versions plus petites, plus précises, provoquant moins de réactions immunitaires, capables de reconnaître plus de cibles, il faut les modifier à la main, petit à petit.
Sauf que c'est quasiment impossible à modifier.
La plupart des protéines Cas9 font plus de 1000 acides aminés. L'espace séquentiel théorique est de 20 puissance 1000 : ce nombre dépasse de plusieurs ordres de grandeur le nombre total d'atomes dans l'univers observable.
Dans un espace aussi vaste, les solutions viables sont extrêmement rares, et la zone explorable par les humains est pitoyablement petite.
C'est pourquoi ces dernières années, des travaux similaires assistés par l'IA ont déjà été menés, mais les modifications apportées n'osaient généralement pas dépasser 1% à 2%.
Un peu plus, et c'était l'échec.
Les deux coups joués par l'IA
L'équipe de Doudna a cette fois choisi pour cible non pas Cas9, mais une classe de nucléases miniatures appelées TnpB.
Elles sont plus petites, et sur le plan évolutif, elles sont les ancêtres de Cas12.
L'équipe voulait savoir : jusqu'à quel point cette séquence pouvait être modifiée tout en conservant sa capacité à éditer les gènes.
La première étape a été confiée à un modèle d'IA.
Les chercheurs ont donné au modèle la structure cible d'une certaine TnpB, c'est-à-dire la forme que cette protéine devrait avoir une fois repliée, puis lui ont posé la question inverse :
Comment modifier la séquence d'acides aminés pour que la protéine se replie toujours en cette forme.
Le modèle a craché des milliers de variantes.
Mais cette étape ne résout que le « ressembler ». Une protéine correctement repliée n'est pas forcément fonctionnelle.
D'où la deuxième étape : entraîner un autre modèle, en lui fournissant toutes les immenses quantités de données expérimentales accumulées en laboratoire au fil des ans, pour qu'il analyse les relations fines entre les différentes parties de la protéine.
Plus précisément, quels segments sont des points morts intouchables, dont la modification anéantit la fonction.
Le processus de conception des TnpB par l'équipe de Doudna. En bas à gauche, l'arbre phylogénétique : les TnpB naturelles existantes sont en bleu, le groupe rouge représente les séquences générées par l'IA, les deux se chevauchent à peine. En bas à droite, la feuille de route : la structure AF2 plus un masque de contraintes évolutives, donné au modèle ESM-IF1 pour générer de nouvelles séquences. (Source : Science 2026, DOI : 10.1126/science.aed6123)
La combinaison des deux modèles a permis de filtrer un petit lot de nucléases synthétiques.
Emmenées pour des tests standard, les résultats ont montré qu'elles pouvaient éditer dans les bactéries, éditer dans les plantes, et éditer dans les cellules humaines.
L'efficacité d'insertion ou de suppression de segments cibles pour certaines d'entre elles dépassait même celle des versions naturelles existantes.
Doudna, évoquant ce résultat, a déclaré : C'est vraiment excitant.
403 mutations, ces ciseaux n'ont pas de cousin dans la nature
Le premier chiffre a déjà été mentionné : les versions synthétiques diffèrent d'environ 30% de la séquence naturelle, alors que les modifications des travaux d'IA similaires précédents étaient de 1% à 2%.
Le deuxième chiffre provient de la société de conception de protéines Profluent, qui a emprunté une autre voie : au lieu de modifier TnpB, elle a directement généré un tout nouveau Cas9.
Ils ont systématiquement exploré 26 To de données génomiques et métagénomiques, constituant une base de données de 5,1 millions de protéines CRISPR-Cas, puis ont utilisé un modèle de langage protéique pour générer de nouvelles séquences, atteignant une diversité 4,8 fois supérieure à celle connue dans la nature.
L'expansion de la diversité des séquences générées par l'IA (couleur claire) par rapport aux protéines CRISPR naturelles (couleur foncée), statistiques basées sur le nombre de clusters de protéines. La carte thermique montre la distribution des différentes familles de protéines dans les systèmes CRISPR-Cas. (Source : Profluent)
Parmi elles, 48 séquences ont été sélectionnées pour des tests fonctionnels dans des cellules humaines. La meilleure a été nommée OpenCRISPR-1 et a été mise en open source.
Voici ses résultats :
Efficacité d'édition ciblée : 55,7% (contre 48,3% pour SpCas9).
Taux d'édition hors cible : 0,32% (contre 6,1% pour SpCas9).
Cette dernière valeur représente une réduction d'environ 95%.
Et cette séquence présente 403 mutations par rapport à SpCas9, et au moins 182 mutations par rapport à n'importe quelle protéine CRISPR naturelle de la base de données.
C'est recréer, à partir du concept de « ciseaux », une paire qui n'existait pas sur Terre.
Plusieurs nucléases générées par l'IA (vert, dont le vert foncé est OpenCRISPR-1) présentent une activité sur cible équivalente ou supérieure à SpCas9 (bleu), avec une activité hors cible significativement plus faible. (Source : Profluent)
Les données d'OpenCRISPR-1 proviennent des résultats de recherche publiés par la société elle-même ; une reproduction indépendante nécessitera encore du temps.
Les expériences de la voie de Doudna, elles, ont subi l'examen par les pairs de Science.
De « découvrir la nature » à « créer la nature »
C'est en considérant ces deux voies ensemble que l'on discerne le véritable changement.
AlphaFold résout la question « À quoi ressemble cette séquence ? » : prédire, comprendre.
Les modèles de langage protéique ont fait un pas en avant : quelles séquences sont viables, et quelles sont les règles sous-jacentes.
Nous en sommes maintenant au troisième niveau : créer une séquence jamais écrite par la nature, et la faire fonctionner dans une cellule vivante.
Soeren Lienkamp, biologiste moléculaire à l'Université de Zurich, estime que CRISPR a permis à tout le monde d'éditer l'ADN à sa guise, tandis que la conception de protéines basée sur l'IA est en train de permettre à tout le monde de créer de nouvelles propriétés dans l'espace protéique.
Ceux qui connaissent les grands modèles auront ici une impression de déjà-vu : cette approche est presque identique à celle des modèles de texte apprenant le langage.
Nourrissez-les avec suffisamment de séquences, ils apprennent la grammaire interne, puis commencent à générer des phrases absentes du corpus.
En comparaison, on comprend à quel point l'ancienne voie reposait sur la chance.
L'insuline a été découverte chez le chien, Cas9 a été trouvé dans une bactérie d'une usine de yaourt, la toxine botulique provient d'un cas d'intoxication alimentaire.
Aucun de ces outils n'a été conçu ; ils ont presque tous été découverts par hasard. Maintenant, une nouvelle voie s'ouvre : partir de la fonction désirée et concevoir la molécule en retour.
Une protéine Cas9 dépasse généralement les 1000 acides aminés, le nombre de combinaisons séquentielles possibles est de 20 puissance 1000, dépassant de loin le nombre total d'atomes dans l'univers observable.
L'évolution y a tâtonné pendant des milliards d'années. Le modèle n'a besoin que de quelques heures.
C'est là que réside véritablement la force d'impact de cette avancée.
Simplement, l'IA qui écrit du code produit un résultat qui s'exécute dans un ordinateur ; si c'est mal écrit, on supprime et on recommence. L'IA qui écrit des protéines produit un résultat qui s'exécute dans une cellule vivante. Elle modifie une information génétique réelle, pas un résultat d'exécution que l'on peut annuler.
C'est ce qui la rend à la fois plus angoissante et plus excitante.
Peut-elle vaincre le cancer ou ralentir le vieillissement ?
Il est trop tôt pour l'affirmer.
Les résultats mentionnés dans cet article se limitent pour l'instant à des expériences cellulaires ; toutes ces vérifications en sont encore au stade du laboratoire.
Viennent ensuite les tests sur animaux, les essais cliniques, l'approbation des médicaments, chacune de ces étapes pouvant prendre plusieurs années.
L'IA surclasse-t-elle l'évolution ?
Une formulation plus appropriée serait : certaines protéines générées par l'IA dépassent des versions naturelles spécifiques selon des indicateurs expérimentaux spécifiques.
Ce n'est pas non plus le premier coup de feu de la conception de protéines par IA.
Cela fait déjà cinq ou six ans qu'AlphaFold, RoseTTAFold et les modèles de langage protéique se développent, et la prépublication d'OpenCRISPR-1 était déjà sur bioRxiv en avril 2024.
Son importance majeure réside dans le fait qu'une protéine conçue par l'IA est entrée dans un système vivant plus complexe et a complètement fait fonctionner le processus d'édition génique.
Le Cong de l'Université de Stanford, qui a participé au développement des premiers outils CRISPR pour la thérapie génique, partage le jugement de Doudna : la recherche fondamentale utilisant des nucléases naturelles ne doit pas s'arrêter.
Les modèles d'IA peuvent progresser si vite précisément grâce aux données accumulées pas à pas en laboratoire au cours des dernières décennies. Si l'approvisionnement en données s'arrête, les modèles atteindront leur limite.
Doudna affirme que ce travail illustre la forme future de l'IA et de la biologie : nous avons besoin d'outils d'IA pour avancer plus vite, mais pour exploiter au maximum la valeur de ce type de modèles, il faut toujours des personnes qui comprennent réellement les mécanismes moléculaires.
Références :
https://x.com/Nature/status/2078829713942822983
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02217-w
https://www.nature.com/articles/d41586-025-02135-3
https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine
https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new
Cet article provient du compte WeChat « Xin Zhi Yuan », auteur : ASI Révélation
