La IA ha creado unas tijeras genéticas que nunca existieron en la naturaleza.
Y además, funcionan mejor que las pulidas por miles de millones de años de evolución.
El 16 de julio, Nature publicó la noticia: científicos han creado con IA enzimas CRISPR que nunca existieron en la naturaleza, cortando genes con más precisión que las "versiones naturales". El artículo se publicó el mismo día en Science.
La líder del proyecto es Jennifer Doudna, ganadora del Premio Nobel de Química en 2020 por el CRISPR.
Ella le dijo a Nature: Las proteínas se pueden modificar. Pero una vez que empiezas, te das cuenta de que básicamente dejan de funcionar.
Este problema nos ha tenido atascados más de una década.
Luego llegó la IA, modificó un 30% de la secuencia proteica, y la enzima seguía funcionando.
Y esto es solo una de las líneas de investigación.
En otra línea, la startup Profluent, evitando TnpB, generó directamente un Cas9 completamente nuevo.
El resultado fue igualmente claro: corta con más limpieza donde debe, apenas toca donde no debe, y la tasa de edición fuera de objetivo es aproximadamente un 95% menor que la del SpCas9 más común.
La herramienta entregada por miles de millones de años de evolución está siendo reescrita por la IA en el espacio de diseño.
Jennifer Doudna, bioquímica de la Universidad de California, Berkeley, ganadora del Premio Nobel de Química 2020 y fundadora del Instituto de Genómica Innovadora. (Fuente: Jussi Puikkonen/KNAW)
Modificar un 30% y que siga funcionando, ¿qué tan contraintuitivo es esto?
El CRISPR no fue inventado por humanos.
Ya sea Cas9 o Cas12, todos son "piezas" preexistentes tomadas de bacterias.
Las bacterias las usan para resistir la invasión viral; los humanos vieron este mecanismo, lo trasladaron al laboratorio, añadieron un ARN guía, y se convirtió en unas "tijeras moleculares" capaces de encontrar un lugar preciso para cortar entre 3 mil millones de pares de bases.
El Nobel otorgado a Doudna y Charpentier premia más el "descubrimiento" que el "diseño".
Pero ahí está el problema. Las "piezas" prestadas no tienen el tamaño ni el comportamiento diseñados para las necesidades humanas. Si queremos versiones más pequeñas, más precisas, con menor respuesta inmune o que reconozcan más sitios diana, solo podemos modificarlas manualmente, poco a poco.
Pero es muy difícil modificarlas.
La mayoría de las proteínas Cas9 tienen más de 1000 aminoácidos de longitud; el espacio teórico de secuencias es 20 elevado a la 1000: un número muchos órdenes de magnitud mayor que el número total de átomos en el universo observable.
En un espacio tan vasto, las soluciones viables son escasísimas, y el rango que los humanos pueden explorar es minúsculo.
Por eso, en los últimos años ya se han realizado trabajos similares asistidos por IA, pero generalmente solo se atreven a modificar entre el 1% y el 2%.
Modificar un poco más, y se arruina.
Los dos movimientos de la IA
Esta vez, el equipo de Doudna no eligió Cas9 como objetivo, sino una clase de nucleasas miniatura llamadas TnpB.
Son más pequeñas y, evolutivamente, son los antepasados de Cas12.
El equipo quería saber: ¿hasta qué punto se puede modificar esta secuencia y aún conservar la capacidad de editar genes?
El primer paso, se lo encargaron a un modelo de IA.
Los investigadores le dieron al modelo la estructura objetivo de un TnpB específico, es decir, cómo debería verse la proteína una vez plegada, y luego le preguntaron al revés:
¿Cómo hay que modificar la secuencia de aminoácidos para que la proteína aún se pliegue en esta forma?
El modelo generó miles de modificaciones.
Pero este paso solo resolvió el "parecido". Que una proteína se pliegue correctamente no significa que esté viva (sea funcional).
Así que vino el segundo paso: entrenar otro modelo, alimentándolo con la enorme cantidad de datos experimentales acumulados en el laboratorio durante años, para que analice las relaciones finas entre las distintas partes de la proteína.
Concretamente, qué segmentos son puntos críticos intocables, que al tocarlos pierden su función.
Flujo de diseño de TnpB del equipo de Doudna. Abajo a la izquierda, árbol filogenético: los TnpB existentes en la naturaleza son azules, el grupo rojo son secuencias generadas por IA, y apenas se superponen. Abajo a la derecha, ruta técnica: estructura AF2 más restricciones evolutivas, alimentada al modelo ESM-IF1 para generar nuevas secuencias. (Fuente: Science 2026, DOI: 10.1126/science.aed6123)
Combinando los dos modelos, se filtró un pequeño lote de nucleasas sintéticas.
Al someterlas a pruebas estándar, los resultados mostraron que podían editar en bacterias, en plantas y en células humanas.
La eficiencia de inserción o deleción de fragmentos objetivo en algunas de ellas era incluso mayor que en las versiones existentes en la naturaleza.
Doudna comentó este resultado: Es bastante emocionante.
403 mutaciones, estas tijeras no tienen parientes en la naturaleza
El primer conjunto de números ya se mencionó: las versiones sintéticas difieren en aproximadamente un 30% de la secuencia de la versión natural, mientras que modificaciones similares previas con IA eran del 1% al 2%.
El segundo conjunto de números proviene de la empresa de diseño de proteínas Profluent, que siguió otro camino: no modificar TnpB, sino generar directamente un Cas9 completamente nuevo.
Exploraron sistemáticamente 26 TB de datos genómicos y metagenómicos, reuniendo una base de datos de 5.1 millones de proteínas CRISPR-Cas, y luego utilizaron un modelo de lenguaje proteico para generar secuencias, alcanzando una diversidad 4.8 veces mayor que el nivel conocido en la naturaleza.
Expansión de la diversidad de secuencias generadas por IA (color claro) en comparación con las proteínas CRISPR naturales (color oscuro), según el recuento de clústeres proteicos. El mapa de calor muestra la distribución de las familias proteicas en diferentes sistemas CRISPR-Cas. (Fuente: Profluent)
Seleccionaron 48 de ellas para validar su función en células humanas. La mejor fue nombrada OpenCRISPR-1 y fue puesta en código abierto.
Su informe de calificaciones es el siguiente:
Eficiencia de edición dirigida: 55.7% (SpCas9: 48.3%).
Tasa de edición fuera de objetivo: 0.32% (SpCas9: 6.1%).
Esta última representa una reducción de aproximadamente el 95%.
Y esta secuencia tiene 403 mutaciones respecto a SpCas9, y al menos 182 mutaciones respecto a cualquier proteína CRISPR natural en la base de datos.
Es como recrear, basándose en el concepto de "tijeras", unas que no existen en la Tierra.
Múltiples nucleasas generadas por IA (verde, siendo OpenCRISPR-1 el verde oscuro) tienen una actividad en el objetivo comparable o mayor que SpCas9 (azul), mientras que la actividad fuera de objetivo es significativamente menor. (Fuente: Profluent)
Los datos de OpenCRISPR-1 provienen de los resultados de investigación publicados por la propia empresa; su replicación independente requerirá más tiempo.
Los experimentos de la línea de Doudna pasaron por la revisión por pares de Science.
De "descubrir la naturaleza" a "crear la naturaleza"
Al juntar estas dos líneas, se puede ver qué es lo que realmente está cambiando.
AlphaFold resuelve "cómo se ve esta secuencia": predicción, comprensión.
Los modelos de lenguaje proteico dieron un paso adelante: qué secuencias están vivas (son funcionales) y cuáles son las reglas.
Ahora le toca al tercer nivel: crear una secuencia nunca escrita por la naturaleza y hacer que funcione en una célula viva.
Soeren Lienkamp, biólogo molecular de la Universidad de Zúrich, cree que CRISPR permite a todos editar el ADN a voluntad, y el diseño de proteínas basado en IA está permitiendo que todos puedan crear propiedades completamente nuevas en el espacio proteico.
Los familiarizados con los grandes modelos lingüísticos encontrarán esto conocido: este enfoque es casi lo mismo que los modelos de texto aprendiendo lenguaje.
Alimentar suficientes secuencias, aprender la gramática interna y luego empezar a generar oraciones que no están en el corpus.
En contraste, queda claro cuánto dependía de la suerte el camino anterior.
La insulina se descubrió en perros, el Cas9 se encontró en bacterias de una fábrica de yogur, la toxina botulínica provino de un caso de intoxicación alimentaria.
Ninguna de estas herramientas fue diseñada; casi todas fueron hallazgos fortuitos. Ahora hay otro camino: partir de la función deseada y, al revés, diseñar la molécula.
Una proteína Cas9 normalmente tiene más de 1000 aminoácidos; las posibles combinaciones de secuencias son 20 elevado a la 1000, superando con creces el número total de átomos en el universo observable.
La evolución ha explorado esto durante miles de millones de años; un modelo lo procesa en solo unas horas.
Este es el verdadero impacto del asunto.
La diferencia es que la IA que escribe código ejecuta sus creaciones en una computadora; si se equivoca, se borra y se vuelve a empezar. La IA que escribe proteínas ejecuta sus creaciones en células vivas. Modifica información genética real, no un resultado de ejecución que se puede revertir.
Esto es lo que lo hace más emocionante y a la vez más inquietante.
¿Podrá curar el cáncer o retrasar el envejecimiento?
Todavía no podemos afirmarlo.
Los logros mencionados en el artículo por ahora se limitan a experimentos celulares; estas validaciones aún se encuentran en la fase de laboratorio.
Después vienen los experimentos en animales, los ensayos clínicos, la aprobación regulatoria; cada etapa puede durar años.
¿Significa que la IA ha superado a la evolución?
Una afirmación más apropiada es: algunas proteínas generadas por IA han superado, en indicadores experimentales específicos, a versiones naturales específicas.
Tampoco es el primer disparo en el diseño de proteínas con IA.
AlphaFold, RoseTTAFold, los modelos de lenguaje proteico han estado evolucionando durante cinco o seis años; el pre-print de OpenCRISPR-1 se publicó en bioRxiv en abril de 2024.
Su importancia radica en que una proteína diseñada por IA ha entrado en sistemas de vida más complejos y ha ejecutado completamente el proceso de edición genética.
Le Cong, de la Universidad de Stanford, participó en el desarrollo de las primeras herramientas CRISPR para terapia génica, y coincide con el juicio de Doudna: la investigación básica con nucleasas naturales no debe detenerse.
La rapidez de los modelos de IA depende precisamente de los datos acumulados poco a poco en laboratorios durante décadas. Si se corta el suministro de datos, los modelos llegarán a su límite.
Doudna afirma que este trabajo muestra la forma futura de la IA y la biología: necesitamos herramientas de IA para avanzar más rápido, pero para aprovechar al máximo el valor de este tipo de modelos, todavía se necesitan personas que realmente comprendan los mecanismos moleculares.
Referencias:
https://x.com/Nature/status/2078829713942822983
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02217-w
https://www.nature.com/articles/d41586-025-02135-3
https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine
https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new
Este artículo procede del WeChat Official Account "新智元" (Nueva Era de la Inteligencia), autor: ASI启示录.
